Giữa lúc nghĩa quân đang dồn sức chống lại sự tấn công của địch thì ngày 12 tháng 5 năm 1890 (24 tháng 3 năm Canh Dần), bệnh sốt rét rừng ác tính đã cướp đi vị lãnh tụ kính yêu của nghĩa quân vùng hữu ngạn sông Gianh tại căn cứ Cao Mại lúc ông 53 tuổi.[2]

Khi được tin lãnh binh Mai Lượng qua đời, giặc Pháp trả thù bằng cách cướp đi thi thể ông, nhưng với lòng dũng cảm của nghĩa quân, sự đùm bọc của nhân dân đã làm thất bại âm mưu hèn hạ đó. Không trả thù được ông, giặc Pháp tìm bắt vợ ông bà Trần Thị Tám – người vợ cùng tâm huyết với sự nghiệp của chồng đem giam ở nhà tù Troóc và bắt con trai là Mai Xuân Đoá đem giam ở đồn Minh Cầm. Mặc dù giặc ra sức mua chuộc, dụ dỗ, tra tấn dã man, nhưng vợ và con của ông vẫn bất hợp tác với giặc. Sau một thời gian, quân Pháp phải thả vợ và con ông về quê giam lỏng.[8] Sau này, phần mộ của ông ở vùng căn cứ Cao Mại đã được gia đình và bà con bí mật đưa về an táng tại quê nhà.[9]